Conocido por sus siglas como Tumor de estroma gastrointestinal (Gastrointestinal Stromal Tumor), GIST consiste en un tumor o masa que se origina a partir de las células nerviosas del tubo digestivo, motivo por el cual puede presentarse a lo largo de toda su extensión, desde el esófago hasta el ano.

La forma en la que se produce un tumor, es a través de la multiplicación descontrolada de las células correspondientes a cada tipo de tumor. En el caso de GIST, las células que están involucradas son las “Intersticiales de Cajal”. Dichas células constituyen el sistema nervioso que se encarga de coordinar las contracciones que propulsan el contenido alimentario en el tubo digestivo.

En Chile, no se cuenta con un registro específico de casos, sin embargo, se estima una incidencia (casos nuevos por año) de aprox. 1,5 por 100.000 habitantes al año. Es aparentemente más frecuente en hombres, y se localizan con mayor frecuencia en el estómago y en intestino delgado, aunque pueden desarrollarse en cualquier lugar del aparato digestivo e incluso fuera de él (en cavidad abdominal conocido como eGIST).

 Aproximadamente el 50%-70% de los tumores clínicamente relevantes surgen en el estómago, 20% -30% en el intestino delgado, 5% -15% en el intestino grueso y menos de 5% en el esófago. La edad media de presentación va entre 60 a 65 años, aunque pueden afectar a cualquier edad. 

GIST no está incluido en las Garantías Explícitas en Salud (cobertura estatal de ciertas enfermedades), motivo por el cual, para su diagnóstico y atención el financiamiento es a través de Fonasa, Isapre o particular dependiendo de la situación de cada persona.

Sin embargo, en caso de ser Isapre, existe la posibilidad de postular al CAEC (Cobertura adicional de enfermedades catastróficas), la cual se puede activar cuando una enfermedad no GES, por su alto costo, puede transformarse en una enfermedad catastrófica.

Por otra parte, también existe la Ley Ricarte Soto, que consiste en un sistema de Protección Financiera para Diagnósticos y Tratamientos de Alto Costo, de carácter universal, que es asegurado por FONASA a todos los beneficiarios de los sistemas previsionales de salud de Chile (Fonasa, Isapres, Fuerzas Armadas).

Tenemos, entonces, el ADN, los genes (secuencias específicas de ADN que codifican proteínas) y las proteínas. Gracias a los estudios que se han realizado en cuanto a cáncer y genética, se han ido descubriendo los llamados “oncogenes”, genes que, al mutar, producen proteínas que direccionan a la proliferación descontrolada de las células, estando presentes en diversos tipos de cáncer. 

Gracias al descubrimiento de los oncogenes y sus proteínas respectivas, se han podido desarrollar medicamentos que actúan dirigidamente a ese nivel, siendo el Imatinib uno de los primeros medicamentos desarrollados que actúa sobre una proteína producto de un oncogen, utilizándose por primera vez en un tipo de leucemia con un éxito revolucionario en 1998. 

Los GISTs por su parte, en la mayoría de los casos,  el gen de la proteína KIT se encuentra mutado, produciendo una forma aberrante de la proteína, que conduce a la división celular y su proliferación. Este punto se irá repitiendo a lo largo del artículo. Es importante mencionar, que se ha ido descubriendo en el tiempo que los GISTs son diversos del punto de vista genético, no siendo la única forma de mutación a través de la proteína KIT (en la sección de tratamiento se hablará más respecto a las diversas mutaciones). 

Tanto el tipo específico de leucemia mencionado, como los GISTs más frecuentes, responden a imatinib. Esto es debido a que en el aspecto molecular ambas enfermedades tienen semejanzas. El gen mutado en este tipo de leucemia es el ABL, la proteína ABL y la KIT son “primas”, constituyéndose por estructuras similares. Ambas proteínas son de tipo enzimas, específicamente tirosina kinasa. A los medicamentos que inhiben este tipo de enzimas se les denomina inhibidores de tirosin-kinasa (TKIs) como el imatinib. 

Entonces, ahora podemos responder la pregunta anterior ¿Qué es lo que sucede a nivel molecular en GIST?

Se produce una mutación específica sobre un oncogen, el cual, genera una proteína aberrante (habitualmente KIT), estimulando la proliferación celular descontrolada. Esta proteína se encuentra en las células de cajal, que como mencionamos previamente, son las que desarrollan los tumores en esta patología. 

A lo anterior, agregar que cada proteína contiene diferentes dominios, y cada dominio, contiene un grupo de aminoácidos. Cada dominio a su vez, se genera a partir de un segmento separado del oncogen que codifica para esa proteína, a estos segmentos del oncogen se le denomina exones. Por ejemplo, el oncogen KIT tiene 21 exones. 

En el caso de GIST, la mutación en el exón 11 (la más frecuente, pero no el único exón causante) del gen KIT codifica para que la proteína KIT cambie de un estado inactivo a activo, enviando señales para generar la proliferación de las células de cajal en GIST. 

En el 18% de los casos existe ausencia de síntomas. De presentarse, estos dependen en gran medida de la ubicación y características del tumor; pudiendo producir dolor abdominal, saciedad precoz al alimentarse, dificultad para tragar, obstrucción del intestino, sangre en las deposiciones, coloración amarilla de la piel y ojos (ictericia), malestar general, fatiga por anemia, baja de peso, entre otros.

En el caso de presentar metástasis (secundaria a un tumor con comportamiento maligno), 2/3 de los casos ocurren en el hígado.

*No agregue imagen aquí por tener mucha diversidad de síntomas.

El principal tratamiento es la resección quirúrgica del tumor, siendo el único tratamiento con intención curativa. Es importante aclarar que en caso de tumores menores o iguales a 2cm, únicos y asintomáticos, el tratamiento quirúrgico es controversial, pudiendo no ser indicado. Dichos casos, requieren un seguimiento estricto con la intención de pesquisar el posible crecimiento del tumor o aparición de síntomas asociados.

Aproximadamente el 80% de los pacientes al momento del diagnóstico tienen un tumor único localizado, siendo la situación ideal, la extracción del tumor primario único con márgenes limpios (sin células malignas). La cirugía laparoscópica permanece controversial, sin embargo, en ciertos casos, si la localización es favorable, puede ser una opción terapéutica.

En cuanto a terapias adyuvantes (tratamientos adicionales post cirugía) y neoadyuvante (tratamiento adicional previo a la cirugía), como ya mencionamos anteriormente, existen medicamentos como el imatinib. Dicho tratamiento, consiste en un inhibidor selectivo de kinasa que se une a los receptores KIT activados y bloquea la vía de señalización celular, evitando la proliferación celular descontrolada en aquellos que tengan la mutación acorde. Imatinib tiene una tasa de respuesta aproximada del 76% .

El uso de imatinib previo a la cirugía ha mostrado ser útil en tumores difíciles de resecar, de gran tamaño, que invadan otros órganos, entre otros. De esta manera, su uso permite la disminución del tamaño del tumor, mejorando el pronóstico y reduciendo las complicaciones post cirugía. Su uso como neoadyuvante, no está indicado en pacientes con mutación PDGFRA, SDH, o GIST asociado a neurofibromatosis, en cuyos casos se pasa directamente a la cirugía.

El uso post cirugía de imatinib, ha mostrado principalmente una disminución en las recurrencias y, por lo tanto, un mejor pronóstico a largo plazo. Los casos en que está indicado son generalmente en aquellos que tengan un riesgo de recurrencia de un 30-50%; porcentaje calculado de acuerdo con el tamaño del tumor, el índice mitótico (cuántas células se encuentran en división en relación a las que no lo están), la localización y la presencia o ausencia de rotura del tumor (espontánea o durante la cirugía).

De acuerdo con los estudios, imatinib y otros semejantes, tendrían un papel importante en la disminución de la mortalidad. Es relevante mencionar la existencia de efectos adversos asociados a dicho medicamento, siendo los más frecuentes; fatiga, síntomas digestivos y la disminución de glóbulos blancos (mayor riesgo de infecciones), describiremos mayormente los síntomas adversos y que conducta debe ser tomada al final de esta sección.

Además del imatinib, existen otras terapias que pueden utilizarse de primera, segunda o  tercera línea, dependiendo del tipo de mutación que tenga ese individuo en particular. Veremos este aspecto con más detalle en los tratamientos actuales. 

A pesar de la diversidad de tratamientos, dada la naturaleza de la patología, y la presencia de resistencia de algunos subtipos de GIST a imatinib y sunitinib (mutación PDGFRA D842V) y de resistencia al tratamiento a largo plazo, existen en constante desarrollo diversos estudios en que se investigan otras alternativas terapéuticas como son el ponatinib, nivolumab, entre otros.

Tabla de resistencias a diferentes tratamientos según tipo de mutación.

Para pacientes con metástasis hepática, además de la posibilidad de extracción quirúrgica de la lesión en algunos casos, existen otros procedimientos de carácter local disponibles como son la embolización transarterial y la ablación por radiofrecuencia. 

En cuanto a la quimioterapia y radioterapia, solamente mencionar que la primera no ha mostrado ser efectiva, y la segunda por su parte, no tiene utilidad alguna al tratarse de tumores resistentes a dicho tratamiento.

Como es de suponer de acuerdo con lo mencionado anteriormente, al igual como sucede con otros tipos de cáncer, el tratamiento será evaluado y efectuado por un equipo multidisciplinario.

¿Qué sucede hoy en día respecto a los nuevos tratamientos considerando los aspectos moleculares de GIST?

En la actualidad, nos hemos dado cuenta de que existen muchos tipos de GIST, diferenciados a nivel genético. La mayoría de los GIST tienen mutaciones a nivel de KIT como mencionamos anteriormente, pero alrededor de un 25% no tienen  esta mutación, y expresan el wild-type, con una expresión normal de KIT. 

Alrededor del 15% tienen una mutación en un gen relacionado, el PDGFRA. Algunos tienen mutaciones en otros genes como RAS, BRAF, NF1, NTRK o SDH, y probablemente algunos más que aún se desconocen.

Porcentajes respecto a cada tipo de mutación y localización:

Estas formas menos frecuentes de GIST son distintas a la forma con mutación de KIT en términos de su biología y tratamiento. Cabe mencionar, que todos estos tipos de GIST expresan la proteína KIT independiente a si el gen de KIT se encuentra mutado o no. 

Medicamentos aprobados en la actualidad para el uso en GISTs

1. Gleevec - Imatinib

2. Sutent - Sunitinib

3. Stivarga - Regorafenib

4. Qinlock - Ripretinib

5. Ayvakit - Avapritinib

Efectos adversos en uso de medicamentos en GISTs

6. Gleevec - Imatinib: Fatiga, náuseas, diarrea, calambres, edema (acumulación de líquidos).

7. Sutent - Sunitinib: Diarrea, síndrome pie-mano, fatiga, úlceras en boca, hipertensión. 

8. Stivarga - Regorafenib: Síndrome de pie-mano, fatiga, diarrea, calambres, hipertensión.

9. Qinlock - Ripretinib: Calambres, alopecia, fatiga, síndrome pie-mano, náuseas.

10. Ayvakit - Avapritinib: deterioro cognitivo, fatiga, edema (acumulación de líquidos), diarrea, náuseas. 

Tabla de recomendaciones: